在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被认为是一种具有潜力的抗炎代谢物。长期以来，科学家主要依赖于对体外培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的研究来阐释其免疫调节功能。研究表明，衣康酸可以抑制促炎细胞因子（如IL-6和IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为多种炎症性疾病（例如脓毒症、肺纤维化和COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这些研究往往忽视了一个关键问题：在体内特定微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚不明确。AMs是肺部固有的免疫细胞，起源于胚胎前体细胞，并依赖于局部微环境维持其表型，在宿主防御和肺组织稳态中扮演核心角色。

2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的研究团队在《Cell Metabolism》上在线发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-residential alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。该研究通过代谢组学和单细胞测序等技术揭示，衣康酸可以促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的活化。研究发现，肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素：将BMDMs移植至肺泡后，其对衣康酸的反应会发生逆转。此外，衣康酸衍生物（二甲基衣康酸和4-辛基衣康酸）在AMs中表现出抗炎效应，与天然衣康酸的作用相反。这项研究表明，衣康酸在急性肺损伤中加剧了病理变化，强调了在临床应用前需系统评估衣康酸在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

研究设计方面，使用小鼠模型进行基因敲除（如Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）的实验，采用气管内注射LPS以诱导急性肺损伤。同时，对小鼠组进行组学分析，包括代谢组学和单细胞测序分析。

研究结果显示，Toll样受体4激活诱导AMs中IRG1的表达及衣康酸的产生。为探索衣康酸在AMs中的免疫调节功能，团队验证了LPS通过TLR4激活是否能够诱导IRG1的表达。实验结果表明，在LPS刺激后，AMs中Irg1的mRNA水平显著升高，表明AMs在TLR4介导的炎症激活过程中显著合成衣康酸。

进一步研究发现衣康酸在AMs中产生促炎效应，与BMDMs表现出的抗炎作用截然相反。衣康酸的处理促进了AMs中IL-6、IL-1β等促炎因子和趋化因子的基因表达。在NLRP3炎症小体的活化中，只有在较高剂量下，衣康酸能够促进AMs中原IL-1β的表达，而在低剂量下则显著促进成熟IL-1β的生成。

此外，研究还发现衣康酸的促炎活性与SDH抑制密切相关，而不依赖于NRF2或GSDMD等途径。实验结果表明，衣康酸能够通过抑制SDH来重塑AMs的代谢，进而激活促炎反应。

该研究强调了肺泡微环境对巨噬细胞应答进行重大调控的能力，显示AMs在离体培养后逐渐丧失对衣康酸的响应性，且移植BMDMs至肺泡后，其反应模式也会由抑炎转为促炎。这表明肺泡微环境能够影响巨噬细胞对衣康酸的应答特性，呈现出组织特异性反应。通过这一系列发现，特别是衣康酸在AMs中促进炎症反应的机制，研究为相关领域提供了新的思路和方向。

因此，未来研究需进一步探讨如何针对性地调控巨噬细胞在不同微环境中的反应，以实现更精确的临床干预。对于生物医疗领域来说，这一发现具有重要意义，特别是在设计针对特定免疫细胞的治疗方案方面。

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