蛋白质翻译后修饰（Post-translational modifications, PTMs）是指在蛋白质合成完成后，对其氨基酸侧链或末端进行的多样化化学修饰。这些修饰不仅大大提升了基因编码的信息含量，还赋予了蛋白质广泛的生物功能。在细胞信号传导、蛋白质折叠、稳定性和降解、细胞周期调控及基因表达调控等多个生物过程中，PTMs扮演着至关重要的角色。

泛素化是最常见的一种蛋白质翻译后修饰，通过将小蛋白——泛素（Ubiquitin）连接到目标蛋白上，来调节其命运和功能。泛素化不仅包括单个泛素分子的添加，还涵盖了多泛素链的形成，这些不同的修饰方式在细胞内发挥着多样化的生物学功能。

泛素化的类型

泛素化主要可以分为以下几种类型：

1. 单泛素化（Monoubiquitination）：单个泛素分子连接到目标蛋白的一个赖氨酸残基，常与内吞作用、DNA修复、信号传导和基因表达调控等功能相关。
2. 多泛素化（Polyubiquitination）：多个泛素分子串联连接形成泛素链，主要涉及Lys48或Lys63位点的相互作用。通过Lys48连接的多泛素链主要标记蛋白质进行酶体降解，而Lys63连接的链则参与到蛋白质复合体组装及信号转导等过程。
3. 混合泛素化（Mixed ubiquitination）：泛素链内部存在不同类型的泛素连接方式，增加了信号的多样性。

泛素化的生物学功能

泛素化和去泛素化参与了许多关键的生命过程，重点包括：

1. 蛋白质降解与质量控制：泛素化主要用于标记需要快速降解的蛋白质，以通过蛋白酶体途径清除，从而维持细胞内的蛋白质稳态。
2. 信号传导与调控：通过调节蛋白质复合体的装配、稳定性和活性，泛素化在信号传递过程中扮演开关的角色，影响多个信号通路如NF-κB和Wnt/β-catenin。
3. 基因表达调控：核内蛋白质如组蛋白的泛素化会影响染色质的结构和转录活性。
4. 细胞周期与DNA修复：在细胞周期检查点中，泛素化帮助调节关键蛋白的稳定性，确保DNA复制和分裂的准确性；在DNA损伤反应中，泛素化则标记受损DNA片段以启动修复机制。
5. 自噬作用：自噬体通过泛素化信号选择性地吞噬并降解损坏的蛋白质和细胞器。

去泛素化的机制

去泛素化是泛素化过程的逆转，由被称为去泛素化酶（DUBs）的蛋白酶催化。这些酶能够从蛋白质上移除泛素分子，从而恢复蛋白质的原始状态或修改其泛素链结构。根据结构特征和催化机制的不同，DUBs可分为多个主要类型：

1. USP家族（Ubiquitin-Specific Proteases）：包含超过50个成员，具有保守的“HECT-like”结构域，能去除单一的泛素单元或剪切泛素链。
2. OTU家族（Ovarian Tumor proteases）：以其在卵巢肿瘤相关蛋白酶中的发现而得名，专注于处理Lys48连接的泛素链。
3. JAMM家族（Josephin/Jab1/Pad2/Mov34 metalloenzymes）：含锌指结构域的金属酶，在蛋白质复合体拆卸和重组中发挥作用。
4. MINDY家族（Motifin UB-specific proteases and in DUB-related YOD1）：结构类似于OTUs，最近才被识别。
5. UCH家族（Ubiquitin C-Terminal Hydrolases）：早期发现的DUBs家族，主要负责单泛素的加工。

去泛素化的生物学重要性

去泛素化过程在细胞生理活动中发挥着关键作用，包括：

1. 细胞周期调控：去泛素化在细胞周期的进展中至关重要，特别是对Cyclin依赖激酶抑制剂的调控。
2. 信号传导：NF-κB信号通路的调控是去泛素化的经典实例，其调节对免疫应答尤为重要。
3. 免疫应答：Toll样受体介导的先天免疫反应依赖去泛素化过程。
4. DNA损伤修复：去泛素化酶能加速修复蛋白的招募，提高修复效率。
5. 蛋白质稳态维持：去泛素化酶有助于优化细胞内的蛋白质转化率，防止潜在的毒性积累。

综合来看，泛素化与去泛素化现象在细胞内的调控对于多种生物医学过程至关重要，将对新葡萄8883官网AMG等在生物治疗和药物开发中的应用产生深远影响。