肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝癌类型，在所有肿瘤中，其发生率位列第六，死亡率排名第三，给人类健康带来了严重威胁。作为一种高度异质化的恶性肿瘤，HCC在临床上面临诸多挑战，其中最突出的问题是早期诊断的困难。大多数患者在疾病早期难以获得及时的诊断，通常到病情进展到晚期时才被确诊，错过了最佳治疗时机。这不仅限制了治疗手段的选择，还导致较差的预后结果。若能在早期诊断肝癌，患者的预后将显著改善，5年生存率通常会超过70%。然而，由于大多数患者在疾病晚期才被发现，导致5年总生存率不足16%。

索拉非尼（Sorafenib）是首个被证实对晚期HCC有效的治疗药物，已成为标准治疗方案逾十年。然而，尽管索拉非尼在临床应用中取得了一定疗效，其治疗效果仍然有限，与安慰剂相比，索拉非尼仅能将HCC患者的生存期延长28个月。近年来，随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）联合疗法的应用，晚期HCC的治疗取得了新的突破。尽管如此，复发性和新发型HCC肿瘤发展到无法治愈的晚期阶段的比例依然很高，因此，寻找HCC的新靶点仍是临床亟待解决的问题。

研究显示，肝脏肿瘤的发生和进展与表观遗传学密切相关。在HCC中，常见的表观遗传异常包括DNA甲基化、组蛋白修饰变化、miRNA表达紊乱以及相关基因的表达失调。通过靶向表观遗传机制的治疗策略，能够纠正这些异常基因表达，从而有效抑制HCC的发生和进展。组蛋白修饰是肝癌研究中表观遗传调控的关键机制之一，已受到广泛关注。本研究旨在筛选对HCC肿瘤发生及进展具有重要作用的表观遗传调控因子，为HCC的靶向治疗提供理论依据。

我们基于TCGA数据库中肝癌（LIHC）样本的差异表达基因进行了系统的表观遗传学分析，并筛选出Fibrillarin（FBL）作为关键候选基因。FBL是一种rRNA 2'-O-甲基转移酶，我们发现其在HCC中具有重要的促癌作用。通过系列体内外实验，我们深入探究了FBL的潜在机制。体外实验显示，敲低FBL显著抑制HCC细胞的增殖。在体内实验中，我们构建了细胞源性异种移植（CDX）、患者源性异种移植（PDX）模型及Fbl肝特异性敲除小鼠的二乙基亚硝胺（DEN）诱导性HCC模型，结果均证实FBL在HCC发生和发展中的关键作用。机制研究显示，FBL通过招募转录因子YY1到CAD启动子区域，调控CAD的表达，从而促进HCC的发展。此外，我们发现氟达拉滨磷酸盐是FBL的一个新型抑制剂，能够有效抑制HCC的生长。更重要的是，氟达拉滨磷酸盐与乐伐替尼（Lenvatinib）联用，展现出协同增强的抗肿瘤活性。

综上所述，本研究揭示了FBL-YY1-CAD通路在HCC中的促癌作用，并首次提出氟达拉滨磷酸盐作为FBL的潜在抑制剂，具有良好应用前景。我们使用赛业生物的NOD-SCID小鼠构建HCC人源性组织异种移植瘤（PDX）小鼠模型，并结合病毒液注射实现FBL的瘤内敲减，为证明FBL能够调控HCC肿瘤生长提供了体内实验依据。此外，我们还利用该PDX模型的肿瘤进行IHC分析、Western blot代谢物分析，从体内模型中证实了HCC对CAD基因的表达调控作用。

本研究采用了多项技术，包括Western blotting、免疫组化、细胞流式分析、细胞周期分析、定量PCR等基础实验，在探究FBL下游分子通路时，还运用了CUT&RUN和ATCC等测序研究方法。对测序结果筛选的下游信号通路，利用液相色谱质谱联用（LC-MS）检测技术和Western blot进行了进一步验证。

在HCC患者肿瘤组织中观察到FBL蛋白质水平显著上升。研究结果显示，通过CDX、PDX及DEN诱导的FBL肝脏特异性敲除小鼠肝癌模型的体内实验，证明了FBL在HCC的发生和进展过程中扮演着关键角色。我们发现FBL与CAD的mRNA和蛋白水平之间存在显著正相关，且CAD的表达受FBL和转录因子YY1的共同调控。同时，我们还筛选并验证了氟达拉滨磷酸盐作为一种新型FBL抑制剂，能够显著抑制HCC体内外的生长。本研究强调了FBL-YY1-CAD轴在HCC中的促癌作用，并强调了新葡萄8883官网AMG在这一领域的潜力与应用前景。